Nhưng bệnh SXHD thì lại khác biệt: trong lần nhiễm đầu tiên với một trong bốn chủng vi rút, người bệnh thường không có triệu chứng hoặc chỉ biểu hiện bệnh nhẹ, nhưng khi bị nhiễm lần tiếp theo sau đó với một trong bốn chủng thì người đó sẽ có nguy cơ cao hơn để diễn tiến đến bệnh nặng. Phản ứng phức tạp này giữa bốn loại vi rút và hệ thống miễn dịch của con người khiến cho việc phát triển một loại vắc-xin hiệu quả và an toàn trở nên vô cùng khó khăn. Hiện tại đã có một loại vắc-xin được cấp phép, nhưng nó chỉ thực sự an toàn với những người đã từng mắc SXHD ít nhất một lần trong đời.

Chính vì hiện tại chúng ta chưa có một loại vắc-xin hiệu quả nào có thể lưu hành rộng rãi, việc kiểm soát muỗi vẫn là một phương pháp vô cùng quan trọng trong nỗ lực phòng ngừa bệnh SXHD trên toàn cầu. Ngoài biện pháp kiểm soát môi trường và sử dụng thuốc diệt muỗi, một chiến lược khá mới mẻ liên quan đến việc gây nhiễm muỗi với một loài vi khuẩn vô hại (được gọi là Wolbachia) nhằm tác động đến khả năng sống sót của vi rút Dengue trên muỗi bước đầu cho thấy có nhiều hứa hẹn. Muỗi mang các chủng Wolbachia khác nhau đã được thả thử nghiệm tại Úc, một số quốc gia Châu Á và Nam Mỹ và kết quả từ các thử nghiệm này cho thấy số lượng ca nhiễm SXHD đã giảm tại các khu vực mà muỗi thường xuất hiện trong thiên nhiên.